Deltafolitropina é indicado para o desenvolvimento de vários folículos na estimulação ovariana controlada em mulheres sob tratamento de reprodução assistida (TRA), como na fertilização in vitro (FIV) ou no ciclo de injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI).
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e/ou que estejam amamentando.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
O Deltafolitropina só deve ser administrado por injeção subcutânea, preferivelmente na parede abdominal. A primeira injeção de Deltafolitropina deve ser realizada sob supervisão médica direta. A autoadministração de Deltafolitropina deve ser realizada apenas por pacientes que estejam confiantes na aplicação, devidamente treinadas e com acesso a conselho de especialista.
A solução não deve ser administrada caso contenha partículas ou caso não esteja límpida. Qualquer solução remanescente no carpule deve ser descartada após 28 dias da primeira aplicação. As agulhas utilizadas devem ser descartadas imediatamente após a aplicação.
Após a primeira aplicação a caneta pode ser armazenada por até 28 dias sob temperatura de 2º a 30ºC.
Retirar a tampa da caneta.
Retirar a folha protetora da agulha.
Retirar a tampa interna protetora da agulha.
Antes de usar a caneta pela primeira vez, será necessário remover as bolhas de ar do carpule para receber a dose correta do medicamento.
O ajuste da caneta é necessário apenas no primeiro uso.
As etapas 7 a 9 devem ser realizadas mesmo que a presença de bolhas de ar não sejam detectadas.
Caso a caneta já tenha sido utilizada, proceda diretamente à etapa 10.
Gire o seletor de dose até marcar o símbolo de gotejamento na janela de visualização da dose.
Caso opte-se pela dose dividida, a paciente terá parte de sua dose administrada pela caneta em uso e o restante da dose administrada por uma caneta nova.
A |
B Dose remanescente na caneta em uso (Dose máxima mostrada no indicador de dose) |
C |
11,33 |
4,00 (4) |
7,33 (7 + 1 linha/clique) |
12,66 |
12,33 (12 + 1 linha/clique) |
0,33 (0 + 1 linha/clique) |
11,00 |
3,00 (3) |
8,00 (8) |
12,00 |
6,66 (6 + 2 linhas/cliques) |
5,34: arredonda para 5,33 (5 + 1linha/clique) |
18,33 |
8,66 (8 + 2 linhas/cliques) |
9,67: arredonda para 9,66 (9 + 2 linhas/cliques) |
Sempre remover a agulha logo após o uso. A caneta não deve ser guardada com a agulha anexada.
Recoloque a tampa da caneta firmemente na caneta para protege-la entre as injeções.
As agulhas usadas e devidamente tampadas devem ser colocadas em um recipiente resistente a perfurações, como um recipiente para descarte de objetos cortantes imediatamente após o uso. O material cortante não deve ser descartado no lixo doméstico.
Selecionando a dose correta – Exemplos
Exemplos de dose prescrita (em microgramas) |
Dose a ser inserida na caneta |
Janela de visualização da dose para o exemplo |
0,33 |
0 e 1 linha (Gire para 0 mais 1 clique) | |
0,66 (ajuste de dose) |
0 e 2 linhas (Gire para 0 mais 2 cliques) | |
2,33 |
2 e 1 linha (Gire para 2 mais 1 clique) | |
11,00 |
11 (Gire para 11) | |
12,33 |
12 e 1 linha (Gire para 12 mais 1 clique) | |
18,66 |
18 e 2 linhas (Gire para 18 mais 2 cliques) | |
20,00 |
20 (Gire para 20) |
O tratamento com Deltafolitropina deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de problemas de fertilidade. As pacientes devem ser devidamente orientadas sobre como usar a caneta de injeção de Deltafolitropina e em como realizar a administração.
A posologia de Deltafolitropina é individualizada para cada paciente a fim de obter uma resposta ovariana com perfis de segurança e eficácia favoráveis. O Deltafolitropina é dosado em microgramas (µg) e não em unidades internacionais (UI) de atividade biológica.
O regime de dosagem é específico para Deltafolitropina e a dose em microgramas não pode ser aplicada à outras gonadotropinas. Para o primeiro ciclo de tratamento, a dose individual diária será determinada com base no nível sérico do hormônio anti-Mülleriano (AMH = anti-Müllerian hormone) da mulher, em conjunto com o peso corporal.
A dose deve ser baseada numa determinação recente de AMH Plus (pelo menos dentro dos últimos 12 meses) medida através do teste de diagnóstico de imunoensaio da Roche Elecsys AMH Plus.
A dose individual diária deve ser mantida durante o período de estimulação. Para mulheres com AMH<15 pmol/L a dose diária é de 12 microgramas, independente do peso corpóreo. Para mulheres com AMH≥15 pmol/L a dose diária diminui de 0,19 a 0,10 microgramas/Kg corporal conforme a concentração de AMH aumenta (veja Tabela 1).
A dose deve ser arredondada para o mais próximo de 0,33 microgramas para se equiparar à escala de dosagem da caneta de injeção. A dose máxima diária para o primeiro ciclo de tratamento é 12 microgramas. A concentração de AMH deve ser expresso em pmol/L e deve ser arredondado para o número inteiro mais próximo (veja Tabela 1).
Caso a concentração de AMH estiver em ng/mL, a concentração deve ser convertida para pmol/L multiplicando por 7,14 (ng/mL x 7,14 = pmol/L) antes do uso. Para o cálculo da dosagem de Deltafolitropina, o peso corporal deve ser mensurado sem o uso de sapatos e casaco e logo antes o início da estimulação.
Tabela 1 Regime de dosagem
Regime de Dosagem Deltafolitropina | ||
Concentração de AMH (pmol/L) |
Concentração de AMH (ng/mL) |
Dose diária fixada através da estimulação (μg) |
<15 |
<2,10 |
12μg |
15-16 |
2,10 -2,24 |
0.19 μg/Kg |
17 |
2,38 |
0.18 μg/Kg |
18 |
2,52 |
0.17 μg/Kg |
19-20 |
2,66-2,80 |
0.16 μg/Kg |
21-22 |
2,94-3,08 |
0.15 μg/Kg |
23-24 |
3,22-3,36 |
0.14 μg/Kg |
25-27 |
3,50-3,78 |
0.13 μg/Kg |
28-32 |
3,92-4,48 |
0.12 μg/Kg |
33-39 |
4,62-5,46 |
0.11 μg/Kg |
≥40 |
≥5,60 | |
Exemplo de arredondamento da concentração de AMH: |
O tratamento com Deltafolitropina deve ser iniciado 2 ou 3 dias após o início do sangramento menstrual, e continuar até que o desenvolvimento folicular adequado seja alcançado, conforme avaliado pelo médico, através do monitoramento de ultrassom sozinho ou em combinação com a medida do nível sérico de estradiol. O desenvolvimento folicular adequado é alcançado em média no nono dia de tratamento (faixa de 5 a 20 dias).
Assim que pelo menos 3 folículos ≥ 17 mm forem observados, uma injeção única de 250 microgramas de gonadotropina coriônica humana recombinante (hCG) ou 5.000 UI de hCG deve ser administrada para induzir a maturação folicular final.
Em pacientes com resposta ovariana excessiva, com risco de desenvolver síndrome da hiperestimulação ovariana (SHO), deve-se considerar a administração de um agonista GnRH ao invés de hCG para alcançar a maturação folicular final.
A administração de agonista GnRH pode reduzir, mas não eliminar, o risco de SHO e é aplicável apenas para os ciclos de antagonistas de GnRH. No caso de administração de agonista de GnRH, os embriões não devem ser substituídos no ciclo fresco, mas criopreservado para uso posterior.
Em pacientes com resposta ovariana excessiva com > 35 folículos de diâmetro ≥ 12 mm, não deve realizar a maturação folicular final e o ciclo deve ser cancelado.
Para os ciclos de tratamento subsequentes, a dose diária de Deltafolitropina deve ser mantida ou modificada de acordo com a resposta ovariana da paciente no ciclo prévio.
Se a paciente apresentou resposta ovariana adequada no ciclo prévio sem desenvolver SHO, a mesma dose diária de Deltafolitropina deve ser administrada. No caso de hipo-resposta ovariana no ciclo de tratamento prévio, a dose diária de Deltafolitropina no ciclo subsequente deve ser aumentada em 25% ou 50%, dependendo da extensão da resposta observada. No caso de hiper-resposta ovariana no ciclo prévio, a dose diária de Deltafolitropina deve ser reduzida em 20% ou 33%, de acordo com a extensão da resposta observada.
Em pacientes que desenvolveram SHO ou que apresentaram risco de desenvolver SHO no ciclo prévio, a dose de Deltafolitropina para o ciclo subsequente deve ser 33% menor do que a administrada no ciclo em que ocorreu a SHO ou o risco de desenvolvê-la. A dose máxima diária é 24 microgramas.
Não existe experiência em ensaios clínicos com Deltafolitropina no protocolo longo com agonistas da GnRH.
A segurança, eficácia e farmacocinética de Deltafolitropina em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foram estabelecidas.
Pacientes com Síndrome do Ovário Policístico com distúrbios anovulatórios não foram estudadas.
O uso de Deltafolitropina pela população idosa não é relevante.
A segurança e eficácia de Deltafolitropina em pacientes idosas não foram estabelecidas.
Considerando a indicação de Deltafolitropina, seu uso pela população pediátrica não é relevante.
A experiência proveniente de estudo clínico de Deltafolitropina na população afrodescendente e hispânica é limitada. Contudo, durante a avaliação do medicamento e dos estudos clínicos foi considerado que a influência de fatores étnicos na segurança e eficácia de Deltafolitropina como pouco provável.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação de seu médico ou cirurgião-dentista.
As reações adversas mais comumente reportadas durante o tratamento com Deltafolitropina em estudos clínicos (1.012 ciclos) foram dor de cabeça (4,2%), desconforto pélvico (2,9%), síndrome da hiperestimulação ovariana (2,3%), dor pélvica (1,6%), náusea (1,4%), dor nos anexos uterinos (1,4%) e fadiga (1,2%).
A tabela abaixo (Tabela 2) expõe as reações adversas em pacientes tratados com Deltafolitropina nos estudos clínicos pivotais de acordo com a Classe de Sistema de Órgãos e frequência; comum (≥1/100 a <1/10) e incomum (≥1/1,000 a <1/100). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em ordem decrescente de gravidade.
Tabela 2 Reações adversas nos estudos clínicos pivotais
Classe de Sistema de Órgãos |
Comum (≥1/100 a <1/10) |
Incomum (≥1/1.000 a <1/100) |
Desordem psiquiátrica |
Oscilação de humor |
|
Desordem do Sistema nervoso |
Dor de cabeça |
Sonolência Tontura |
Desordem do Sistema nervoso |
Náusea |
Diarreia; Vômito; Constipação; Desconforto abdominal |
Desordem no Sistema reprodutivo e mamas |
SHO; Dor pélvica; Dor nos anexos do útero; Desconforto pélvico |
Hemorragia vaginal; Dor na mama Mastalgia |
Desordem geral e condições no local de administração |
Fadiga |
A SHO é um risco intrínseco da estimulação ovariana. Os sintomas gastrointestinais relacionados com a SHO conhecidos incluem dor, desconforto e distensão abdominal, náusea, vômito e diarreia. A torção ovariana e eventos tromboembólicos são conhecidos como complicações raras no tratamento de estimulação ovariana.
A Imunogenicidade em termos de desenvolvimento de anticorpos anti-FSH é um risco potencial da terapêutica com gonadotropinas.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.
Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com Deltafolitropina.
O Deltafolitropina contém uma potente substância gonadotrópica capaz de causar reações adversas moderadas a severas, e deve ser prescrito apenas por médicos completamente familiarizados com problema de infertilidade e seu gerenciamento.
A terapia com gonadotropina requer compromisso de tempo pelo médico e professional da saúde de suporte, assim como disponibilidade de instalações apropriadas para o devido monitoramento. A segurança e eficácia do uso de Deltafolitropina requer monitoramento da resposta ovariana com ultrassonografia isolada, ou em combinação com a medição dos níveis de estradiol sérico regularmente. A dose de Deltafolitropina deve ser individualizada para cada paciente a fim de obter uma resposta ovariana com perfil de segurança/eficácia favorável. Pode haver certo grau de variabilidade entre pacientes em resposta à administração de FSH, variando desde uma resposta baixa quanto uma resposta exagerada.
Não é recomendada a utilização de resultados obtidos com outros ensaios para a determinação da dose de Deltafolitropina, com exceção do imunoensaio Elecsys AMH Plus da Roche, visto que não existe atualmente uma uniformização dos ensaios do AMH disponíveis.
Antes do início do tratamento, a infertilidade do casal deve ser avaliada apropriadamente e as contraindicações putativas para gravidez avaliadas. Em particular, os pacientes devem ser avaliados quanto ao hipotireoidismo e hiperprolactnemia, caso necessário, o devido tratamento deve ser realizado.
Pacientes submetidas a estimulação de crescimento folicular podem apresentar aumento ovariano e correm o risco de desenvolver a síndrome de hiperestimulação ovariana. A aderência à dose de Deltafolitropina e ao regime de administração, assim como o monitoramento cuidadoso da terapia, minimizam a incidência de tais eventos.
É esperado certo grau de aumento ovariano durante a estimulação ovariana controlada, sendo mais comum em pacientes com síndrome do ovário policístico e normalmente este efeito regride sem nenhum tratamento específico. Ao contrário do aumento ovariano descomplicado, a SHO é uma condição que pode se manifestar em crescentes níveis de severidade. Compreende o aumento ovariano agudo, altos níveis séricos de esteroides sexuais e aumento da permeabilidade vascular que pode resultar no acúmulo de fluídos no peritônio, pleura e, raramente, nas cavidades pericárdicas.
É importante enfatizar que cautela e o monitoramento frequente do desenvolvimento folicular são valores significantes para reduzir o risco de SHO.
Dor, desconforto e distensão abdominal, aumento ovariano severo, ganho de peso, dispneia, oligúria e sintomas gastrointestinais incluindo náusea, vômito e diarreia. A avaliação clínica pode revelar hipovolemia, hemoconcentração, desequilíbrio eletrolítico, ascite, hemoperitôneo, efusão pleural, hidrotórax ou insuficiência pulmonar aguda.
Muito raramente, a SHO severa pode ser complicada pela torção ovariana ou eventos tromboembólicos como embolia pulmonar, acidente vascular cerebral isquêmico ou infarto do miocárdio. A resposta ovariana excessiva em resposta ao tratamento com gonadotropina raramente origina a SHO, a menos que seja administrado hCG para a indução final da maturação folicular.
Além do mais, a síndrome pode ser mais severa e ser prolongada caso ocorra gravidez. Portanto, no caso de hiperestimulação ovariana, seria prudente suspender o hCG e aconselhar a paciente abster-se de coito ou fazer uso de um contraceptivo de barreira por pelo menos 4 dias. Outras medidas consideradas para reduzir o risco de SHO incluem a administração de agonista de GnRH ao invés de hCG para a indução final da maturação folicular. A administração de agonista de GnRH pode reduzir, mas não eliminar, o risco de SHO, sendo aplicável apenas para os ciclos de antagonista de GnRH.
A SHO pode progredir rapidamente (de 24 horas a vários dias) tornando-se um evento medico sério.
Frequentemente ocorre após a descontinuação do tratamento hormonal. E também, o desenvolvimento tardio de SHO pode ocorrer como consequência das alterações hormonais durante a gravidez. Devido ao risco de desenvolver SHO, as pacientes devem ser acompanhadas por pelo menos duas semanas após a indução final da maturação folicular.
Mulheres com doença tromboembólica ou doença tromboembólica recente ou mulheres com risco conhecido para evento tromboembólico, como histórico familiar, obesidade severa (índice de massa corporal >30kg/m2 ) ou trombofilia, podem ter risco aumentado para eventos tromboembólico arteriais ou venosos, durante ou após o tratamento com gonadotropina. O tratamento com gonadotropina pode aumentar adicionalmente o risco de ocorrer ou agravar tais eventos. Nessas mulheres, devem-se avaliar os benefícios da administração de gonadotropina contra seus respectivos riscos. Contudo, deve-se observar que a gravidez propriamente dita, assim como a SHO, também leva a um aumento no risco de eventos tromboembólicos.
A ocorrência de torção ovariana tem sido relatada durante os ciclos de tratamento de reprodução assistida. Pode estar associada com outros fatores de risco como a SHO, gravidez, cirurgia abdominal prévia, histórico passado de torção ovariana, cisto ovariano presente ou prévio e ovário policístico.
Dano ovariano devido ao fluxo sanguíneo reduzido pode ser limitado pelo diagnóstico precoce e destorção imediata.
Gravidez múltipla traz um risco aumentado para desfechos adversos maternos e perinatais. Em pacientes submetidas a procedimentos para o tratamento de reprodução assistida o risco de gravidez múltipla relaciona-se tanto com o número de embriões substituídos, sua qualidade e idade do paciente, contudo a gravidez gemelar pode em raras ocasiões ocorrer a partir da transferência de um único embrião. As pacientes devem ser avisadas sobre o risco potencial de gravidez múltipla antes do início do tratamento.
A incidência de perda de gravidez por aborto espontâneo é maior em pacientes submetidas a estimulação ovariana controlada durante o tratamento de reprodução assistida quando comparado com a concepção natural.
Mulheres com histórico de doença tubária correm risco de gravidez ectópica, independente de a gravidez ter sido obtida por concepção natural ou por tratamentos de fertilidade. A prevalência de gravidez ectópica após tratamento de reprodução assistida tem sido reportada como sendo maior do que na população em geral.
Existem relatos de neoplasmas ovarianos e em outros órgãos do Sistema reprodutivo, tanto benignos quanto malignos, em mulheres que se submeteram à múltiplos regimes de tratamento de infertilidade. Não foi estabelecido se o tratamento com gonadotropina aumenta o risco desses tumores em mulheres inférteis.
A prevalência de malformação congênita após tratamento de reprodução assistida pode ser ligeiramente maior quando comparado com a concepção espontânea. Isso pode ser devido às diferentes características paternais (por exemplo, idade maternal, características do esperma) e à gravidez múltipla.
As condições médicas que contraindicam a gravidez também devem ser avaliadas antes do início do tratamento com Deltafolitropina.
Deltafolitropina contém menos que 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto é, essencialmente “livre de sódio”.
Espera-se que o Deltafolitropina tenha nenhuma influência ou influência negligenciável sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
O estudo Esther-1 foi um estudo randomizado, assessor-cego, controlado em 1.326 pacientes sob FIV/ICSI, comparando o esquema de dose individual de Deltafolitropina (com dose fixa) com um esquema de dose padrão de alfafolitropina padronizada por massa (dose inicial de 11 microgramas (150 UI) nos primeiros 5 dias seguido de ajustes de dose a partir do dia 6 da estimulação com base no desenvolvimento folicular). A faixa etária das pacientes era até 40 anos de idade (idade média de 33,3 ± 3,90) e possuíam ciclos menstruais regulares considerados ovulatórios. Da população estudada 59% era <35 anos e 41% era ≥35 anos, dos quais 25% entre 35-37 anos e 16% era 38-40 anos. A transferência única de blastócito no dia 5 foi compulsória com exceção de pacientes entre 38-40 anos, nas quais foi realizada transferência dupla de blastócito, se não houvesse blastócito de boa qualidade disponível.
Os dois desfechos co-primários foram índice de gravidez em andamento e índice de implantação em andamento, definido como pelo menos um feto intrauterino viável 10 – 11 semanas após a transferência e número de fetos intrauterinos viáveis 10-11 semanas após transferência dividido pelo número de blastócitos transferidos, respectivamente.
O estudo demonstrou que Deltafolitropina é, no mínimo, tão efetivo quanto a alfafolitropina em termos de índice de gravidez em andamento e índice de implantação em andamento, como mostra a Tabela 1.
Tabela 1 Índice de gravidez em andamento e índice de implantação em andamento no estudo Esther-1
O valor clínico do esquema de dose de Deltafolitropina baseado no hormônio anti-Mülleriano (AMH – anti-Müllerian hormone) também foi avaliado no desfecho secundário, assim como a resposta ovariana, o gerenciamento do risco de síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) e consumo de gonadotropina.
Resposta ovariana excessiva levando à indução com agonista de GnRH ocorreu em menor número em pacientes que receberam o esquema de dose individualizada de Deltafolitropina quando comparado ao esquema de dose de alfafolitropina (p<0,05). Baixa resposta ovariana com consequente cancelamento do ciclo ocorreu em índices comparáveis em Deltafolitropina e alfafolitropina.
A média geral de número de oócitos recuperados foi similar em pacientes tratados com Deltafolitropina e alfafolitropina, com mais pacientes tratadas com Deltafolitropina alcançando 8-14 oócitos em comparação com alfafolitropina, com dose inicial de 11 microgramas (150 UI) e ajustes durante a estimulação (p<0,05). A média da dose diária de Deltafolitropina foi de 0,16 μg/kg. A resposta ovariana e dose total de FSH e de acordo com a concentração de AMH estão dispostas na Tabela 2.
Tabela 2 - Resposta ovariana e uso de gonadotropina no estudo Esther-1
Deltafolitropina em esquema de dose individualizada |
Alfafolitropina |
|
Todas as pacientes |
N=665 |
N=661 |
Número de oócitos |
10,0 ± 5,6 |
10,4 ± 6,5 |
Pacientes com 8-14 oócitos |
43,3% |
38,4% |
Ajuste de dose |
0% |
36,8% |
Dose total (μg) |
90 ± 25 |
104 ± 34 |
AMH <15 pmol/L |
N=297 |
N=306 |
Número de oócitos |
8,0 ± 4,3 |
7,0 ± 3,9 |
Pacientes com < 4 oócitos |
11,8% |
17,9% |
Ajuste de dose |
0% |
41,2% |
Dose total (μg) |
104 ± 20 |
108 ± 40 |
AMH ≥15 pmol/L |
N=368 |
N=355 |
Número de oócitos |
11,6 ± 5,9 |
13,3 ± 6,9 |
Pacientes com ≥ 20 oócitos |
10,1% |
15,6% |
Ajuste de dose | 0% |
33,0% |
Dose total (μg) |
79 ± 23 |
100 ± 26 |
Diferenças entre Deltafolitropina e alfafolitropina foram estatisticamente relevantes (p<0,05) para todos os parâmetros presentes na tabela com exceção na categoria de número de oócitos recuperados para todas as pacientes e para dose total em AMH <15 pmol/L.
Os dados da resposta ovariana referem-se às pacientes com desencadeamento da maturação folicular final.
População: todas randomizadas e expostas.
A incidência de pacientes que necessitaram de intervenções preventivas para SHEO precoce, como para a indução com agonista GnRH ou administração de agonista de dopamina, foi reduzido em 50% nas pacientes tratadas com Deltafolitropina quando comparado com as pacientes tratadas com alfafolitropina (p<0,05). A SHO precoce e/ou intervenções preventivas, assim como SHO precoce e tardia e/ou intervenções preventivas ocorreram em menor frequência com o esquema de dose individualizada de Deltafolitropina quando comparado ao esquema de dose padrão de alfafolitropina (p<0,05). Os parâmetros para o gerenciamento de risco de SHO encontram-se resumidos na Tabela 3.
Tabela 3 Gerenciamento de risco no estudo Esther-1
Deltafolitropina em esquema de dose individualizada (N=665) |
Alfafolitropina |
|
Intervenções preventivas para SHO precoce |
2,3% |
4,5% |
SHO precoce e/ou intervenções preventivas para SHO precoce |
4,7% |
6,2% |
SHO precoce moderada/severa e/ou intervenções preventivas para SHO precoce |
3,6% |
5,1% |
SHO precoce e tardia e/ou intervenções preventivas para SHO |
5,6% |
8,0% |
SHO precoce e tardia moderada/severa e/ou intervenções para SHO precoce |
4,4% |
6,7% |
Diferenças entre Deltafolitropina e alfafolitropina foram estatisticamente significantes (p<0,05) para todos os parâmetros da tabela.
População: todas randomizadas e expostas.
Anticorpos anti-FSH foram mensurados na pré-dose e pós-dose em pacientes submetidas a até três ciclos de tratamento repetidos com Deltafolitropina (665 pacientes no ciclo 1 no estudo Esther-1 assim como 252 pacientes no ciclo 2 e 95 pacientes no ciclo 3 no estudo Esther-2). A incidência de anticorpos anti-FSH após o tratamento com Deltafolitropina foi de 1,1% no ciclo 1, 0,8% no ciclo 2 e 1,1% no ciclo 3. Esses índices foram similares ao índice de anticorpos anti-FSH pré-existente anteriormente à exposição ao Deltafolitropina no ciclo 1, o qual foi de 1,4%, e comparável aos índices de anticorpos anti-FSH após o tratamento com alfafolitropina.
Em todas as pacientes com anticorpos anti-FSH, os níveis eram indetectáveis ou muito baixos e sem capacidade neutralizante. O tratamento repetido com Deltafolitropina em pacientes com anticorpos anti-FSH pré-existente ou induzido por tratamento não ocasionou aumento do nível do anticorpo, não foi associado à diminuição da resposta ovariana e não induziu eventos adversos imuno relacionados.
Os dados não-clínicos não revelaram nenhum risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida e de tolerância local.
A superdose de Deltafolitropina resultou em ação farmacológica ou ação farmacológica exagerada.
Deltafolitropina demonstrou efeito negativo na fertilidade e no desenvolvimento precoce embrionário em ratos quando administrado em doses ≥ 0,8 μg/kg/dia, acima da dose máxima recomendada em humanos.
Considerando que Deltafolitropina é contraindicado durante a gravidez, estas observações possuem significância clínica limitada.
Hormônio sexual, gonadotropina.
O efeito mais importante, resultado da administração parenteral do FSH, é o desenvolvimento de múltiplos folículos maduros.
O Deltafolitropina é um FSH humano recombinante produzido em uma linha celular humana por tecnologia de DNA recombinante. As sequências de aminoácido das duas subunidades de FSH do Deltafolitropina são idênticas às sequências do FSH endógeno recombinante. A linha celular expressante pode influenciar as características do FSH recombinante, e diferenças no perfil de glicosilação, padrão de ácido siálico e perfil de isoformas foram documentadas entre Deltafolitropina e produtos de FSH recombinante como alfafolitropina e betafolitropina em linhas celulares de ovário de hamster Chinês (CHO). A glicosilação de FSH no Deltafolitropina contém tanto o ácido siálico ligado à α2,3 como o ligado à α2,6 (o 2,6-ácido siálico está ausente no FSH recombinante derivado de CHO), diferentes açúcares como N-acetilgalactosamina, carregam ligações adicionais entre carboidratos como N-acetilglicosamina bissectante e a fucose ramificada, e tem uma maior proporção de estruturas tetra-antenárias e maior conteúdo geral de ácido siálico do que no FSH recombinante derivado de CHO.
As comparações realizadas entre Deltafolitropina e alfafolitropina indicam que as diferenças na glicosilação influenciam tanto na farmacocinética quanto no perfil farmacodinâmico.
Após administração diária de doses iguais (UI) de Deltafolitropina e alfafolitropina como determinado em bioensaio in vivo realizado em ratos (ensaio de Steelman-Pohley), maior exposição FSH e maior resposta ovariana (por exemplo, estradiol, inibina B e volume folicular) foram observadas em pacientes após administração de Deltafolitropina quando comparado com alfafolitropina. Como o bioensaio em ratos pode não refletir totalmente a potência de FSH em Deltafolitropina em humanos, Deltafolitropina é dosado em microgramas e não em UI. Além do mais, a dose em microgramas de Deltafolitropina suficiente para obter a mesma resposta farmacodinâmica é 11 a 27% menor, considerando 11 microgramas (150 UI) de alfafolitropina em termos de desenvolvimento folicular e hormônios relacionados.
Consequentemente, a dose recomendada de Deltafolitropina em microgramas não é aplicável para outras preparações de FSH recombinante.
O número de oócitos recuperados aumenta com a dose de Deltafolitropina e a concentração de AMH sérico.
Inversamente, o aumento de peso corpóreo leva a uma diminuição dos oócitos recuperados (clinicamente relevante apenas para doses de Deltafolitropina abaixo de 12 microgramas).
Consequentemente, o esquema de dose de Deltafolitropina baseia-se na concentração de AMH sérico e, além disso, no peso corpóreo para doses abaixo de 12 microgramas.
O perfil farmacocinético de Deltafolitropina foi investigado em pacientes sadios do sexo feminino e em pacientes em FIV/ICSI submetidas a COS. Após repetidas administrações subcutâneas, Deltafolitropina alcançou nível estacionário (steady state) dentro de 6 a 7 dias com uma concentração três vezes maior comparado com a concentração após a primeira dose. Os níveis séricos de Deltafolitropina são inversamente relacionados ao peso corpóreo, o qual suporta a individualização da dose com base no peso corpóreo.
Após a administração subcutânea diária de Deltafolitropina, o tempo para concentração sérica máxima é de 10 horas. A biodisponibilidade absoluta está em torno de 64%.
O volume de distribuição no nível de equilíbrio estacionário está em torno de 9 L. Dentro da faixa de dose terapêutica, a exposição à Deltafolitropina aumenta proporcionalmente com a dose.
Após administração intravenosa, o clearance de Deltafolitropina é de 0,3 L/h. A meia-vida de eliminação final após administração subcutânea única é de 40 horas e após administrações subcutâneas múltiplas é de 28 horas. A comparação da farmacocinética de Deltafolitropina com a da alfafolitropina após administração subcutânea única da mesma dosagem em UIs por 7 dias, revelou que o clearance aparente é 1,6 vezes mais lento e a ASC e Cmax são 1,7 e 1,6 vezes maior para Deltafolitropina do que para alfafolitropina.
Espera-se que Deltafolitropina seja eliminado de forma similar às outras folitropinas, isto é, principalmente pela via renal. A fração de Deltafolitropina excretada de forma inalterada na urina foi estimada em 9%.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 08 de Janeiro de 2020
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